Semblanza

Semblanza

César Milstein, el químico argentino distinguido con un Nobel de ciencias y multipremiado por la comunidad científica internacional

César Milstein fue un químico y profesor argentino nacionalizado británico, reconocido uno de los científicos argentinos con mayor prestigio a nivel internacional por su descubrimiento de los anticuerpos monoclonales que significó uno de los avances biológicos más trascendentales del siglo XX, por lo que fue premiado con el Nobel de Medicina en 1984, convirtiéndose así en el tercer argentino en recibir un Nobel de ciencias.

Las contribuciones científicas de Milstein en el campo de la biología molecular y la inmunología fueron aclamadas por científicos de todo el mundo y, además de obtener importantes premios y distinciones, ganó el respeto y la admiración de la comunidad científica argentina y británica por su talento investigador, su compromiso con la ciencia y su visión altruista sobre la promoción del acceso universal y la disponibilidad del conocimiento en favor de toda la humanidad.

El Dr. Milstein se desempeñó como investigador en el Instituto Nacional de Microbiología (posteriormente la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud “Dr. Carlos G. Malbrán”, ANLIS) y también fue una de las figuras destacadas del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica (MRC, por sus siglas en inglés) en Cambridge, donde desarrolló la técnica fundamental para la producción de anticuerpos monoclonales y presentó por primera vez su aplicación clínica.

Para corroborar su hipótesis de fabricación de anticuerpos puros en forma artificial, Milstein inmortalizó linfocitos B que obtuvo de ratones inmunizados mediante su fusión con células tumorales y logró crear la primera hibridoma en 1975 en los laboratorios de Cambridge en colaboración del biólogo alemán Georges Köhler. Estas nuevas células híbridas posibilitaron la producción de anticuerpos puros denominados monoclonales los cuales, por primera vez, podrían fabricarse en grandes cantidades y con una especificación definida y constante.

El descubrimiento de Milstein y Köehler abrió el camino para el perfeccionamiento del sistema de defensa inmunológico e influyó no solo en la generación de conocimientos básicos en todas las ramas de las ciencias biológicas como la inmunología, la oncología y la biotecnología, sino también en la aplicación clínica a través del desarrollo de fármacos innovadores y el diagnóstico y tratamiento de numerosas enfermedades infecciosas, tumorales y degenerativas, siendo de gran utilidad en los casos de rechazos en trasplantes de órganos o tejidos.

Milstein es considerado uno de los padres de la biotecnología debido a que su invento fue una pieza clave para el desarrollo de la industria biotecnológica y de todas aquellas actividades científicas y tecnológicas que pudieran beneficiarse de moléculas proteicas homogéneas diseñadas a medida de necesidades específicas, un potencial que además fue esencial para mejorar las tasas de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer.

El 15 de octubre de 1984, Milstein fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con su colega Köehler “por las teorías sobre la especificidad en el desarrollo y control del sistema inmunológico y el descubrimiento del principio de producción de anticuerpos monoclonales”. El premio fue compartido con el danés Neils K. Jerne quien realizó aportes fundamentales al conocimiento de las redes idiotípicas.

En reconocimiento a su iniciativa pionera en la producción de esta tecnología, Milstein fue también distinguido con numerosos premios internacionales, entre ellos el Premio de la Fundación Royal Society Wellcome, siendo el primer científico en el mundo en obtenerlo en 1980; el Premio Wolf en Medicina de la Fundación Wolf de Israel que recibió en 1980 compartido con Leo Sachs y Sir James L. Gowans; el Premio Internacional Gairdner de Canadá que obtuvo en 1982; y la Medalla Real de la Royal Society de Londres con la que fue condecorado en 1982.

Milstein nació el 8 de octubre de 1927 en la ciudad portuaria de Bahía Blanca, provincia de Buenos Aires, al abrigo de una familia de inmigrantes. Su padre, Lázaro, había llegado a Argentina como inmigrante judío procedente de Ucrania a los 14 años y comenzó a trabajar como jornalero agrícola en el interior del campo argentino. Más tarde, conoció a Máxima, una maestra de escuela también hija de inmigrantes, con quien se casó y tuvo tres hijos: Oscar, César y Ernesto.

Durante su infancia, Milsten se destacó por ser un niño travieso y rebelde aunque muy inteligente. Disfrutaba de practicar deportes poco comunes, como el esquí y el alpinismo, y no era muy estudioso a pesar de que en el colegio su desempeño era bueno. A diferencia de su hermano mayor, prefería jugar con otros niños en la calle antes que leer libros. Aun así, poco a poco fue desarrollando una inmensa curiosidad por la naturaleza y la ciencia.

Alentado por su madre, el joven Milsten comenzó a forjar un interés por la lectura, en especial por las historias de aventuras. Pronto llegó a sus manos un clásico de la literatura científica, “Cazadores de microbios”, del microbiólogo estadounidense Paul de Kruif, donde se recopilan biografías de Louis Pasteur, Robert Koch y otros célebres biólogos. Para Milstein, más que una obra científica, se trató de un libro de aventuras que narraba las apasionantes vidas de científicos que, a partir de ese momento, soñó con experimentar.

Milstein cursó sus estudios primarios y secundarios en su ciudad natal, excepto durante el último año cuando, motivado por una prima mayor que estudiaba y trabajaba realizando experimentos con el veneno de las serpientes en el Instituto Bacteriológico “Carlos G. Malbrán” (posteriormente la ANLIS) en la ciudad de Buenos Aires, se trasladó allí para realizar un curso intensivo preparatorio para ingresar a la universidad. Sus padres, tal como contó Milstein en una oportunidad, siempre se aseguraron de que sus hijos pudieran ir a la universidad y sin duda apoyaron su decisión.

En 1945, Milstein inició sus estudios en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (FCEyN) de la Universidad de Buenos Aires (UBA) donde, además de enfocarse en la carrera y paralelamente trabajar en un laboratorio de bioquímica clínica para costear sus estudios, desarrolló un creciente interés en las cuestiones políticas y se involucró en movimientos estudiantiles. Allí conoció a su futura esposa, Celia Prilleltensky, y ambos se graduaron en 1952 de licenciados en Ciencias Químicas.

Luego de casarse en 1953 y disfrutar de su luna de miel durante un año, Milstein se propuso la meta de obtener un doctorado y, sin contar con apoyo económico más que los ingresos de su jornada en el laboratorio, encaró su proyecto de tesis sobre estudios cinéticos con la enzima aldehído deshidrogenasa bajo la dirección del profesor de bioquímica Andrés Stoppani. Finalmente, en 1956 se doctoró en Química en la Facultad de Medicina de la UBA y obtuvo el premio de la Sociedad Química Argentina a la mejor tesis del año.

Al año siguiente, el Dr. Milstein fue seleccionado por concurso para desempeñarse como investigador en el Departamento de Biología Molecular del Instituto Nacional de Microbiología (posteriormente la ANLIS), puesto que dejó en suspenso para realizar investigaciones posdoctorales en el exterior. En 1958, fue becado por la Universidad de Cambridge, Reino Unido, para estudiar la cinética y la activación de la fosfoglucomutasa por metales pesados bajo la supervisión del bioquímico Malcolm Dixon en la Escuela de Bioquímica Sir William Dunn.

Más allá de algunas dificultades aisladas, al cabo de un año los experimentos de Milstein con la fosfoglucomutasa tuvieron éxito lo que le permitió descubrir que la activación de la enzima se debía al desplazamiento de los metales pesados por el magnesio, contrario a la creencia de muchos de los científicos de la época que lo atribuían a la acción de los propios metales pesados.

Sobre la base de esta investigación, Milstein pudo reunir una buena cantidad de datos para escribir su investigación y publicarla en tres artículos diferentes como único autor gracias a la generosidad de Dixon. Y en 1960, en el corto periodo de dos años logró obtener su segundo doctorado, esta vez en la Universidad de Cambridge, haciendo realidad uno de sus sueños más anhelados.

Durante su estancia en Cambridge, Milstein se rodeó de los grandes maestros y científicos de la época, entre ellos Frederick Sanger que acababa de ganar el Premio Nobel de Química y era una figura central en el Departamento de Bioquímica de Cambridge por ser el único que poseía un medidor de pH funcional. Ambos colaboraron en los estudios de la enzima y formaron un vínculo especial por el hecho de que compartían los mismos intereses de investigación.

Milstein decidió alejarse de los experimentos cinéticos y tomó un nombramiento de corta duración en el MRC del grupo de Sanger con quien colaboró para definir el sitio activo de la fosfoglucomutasa. Sobre esta investigación, ambos publicaron un artículo titulado “Una secuencia de aminoácidos en el centro activo de la fosfoglucomutasa”, publicado en 1961 en la Biochemistry Journal, la revista científica gestionada por la editorial Portland Press.

En 1961, pese a recibir propuestas para extender su estancia en Cambridge, Milstein decidió regresar a Argentina para reincorporarse al Instituto Nacional de Microbiología (posteriormente la ANLIS) donde fue nombrado jefe de una nueva División de Biología Molecular y se convirtió por primera vez en mentor de jóvenes científicos. Allí analizó el mecanismo de acción de otras enzimas, la fosfogliceromutasa y la fosfatasa alcalina bacteriana, y se encargó del mantenimiento físico del Instituto fabricando él mismo parte del mobiliario necesario para llevar adelante las prácticas científicas.

Tras el golpe militar de 1962, el Instituto fue intervenido y todo el programa de estudios de avanzada se vio gravemente perjudicado. Toda esa incertidumbre le quitaba a Milstein las ganas de dedicarse a sus actividades científicas, por lo que en 1963 decidió emigrar junto con su esposa y, por invitación de Sanger, se radicó en Cambridge para trabajar en el recién creado Laboratorio de Biología Molecular del MRC, donde Sanger era jefe de la División de Química de Proteínas.

Por sugerencia de Sanger, el Dr. Milstein dejó de lado sus estudios en enzimología para enfocarse en la inmunología e inició con el estudio de las inmunoglobulinas. Pronto se interiorizó en el proceso por el cual la sangre produce anticuerpos, las proteínas producidas por los linfocitos B maduros (células plasmáticas) como parte de la respuesta inmunitaria, y montó una línea de investigación que lo llevaría a convertirse en una figura destacada en un campo que comenzaba a tomar fuerza en los estudios de la época.

En 1974, Köhler se incorporó al laboratorio de Milstein y ambos formaron una enriquecedora interacción científica unidos por sus similitudes y diferencias a la hora de abordar los temas de investigación. En poco tiempo esta relación rindió sus frutos y en 1975 Milstein y Köhler publicaron en Nature, una de las más prestigiosas revistas científicas a nivel mundial, su célebre trabajo titulado “Cultivos continuos de células fusionadas que secretan anticuerpos de especificidad predefinida” en el que dieron a conocer los anticuerpos monoclonales, un logro que nueve años más tarde los haría merecedores del Premio Nobel de Medicina.

Milstein y su equipo de trabajo nunca fueron conscientes de la repercusión que tendría su aporte en la comunidad científica, aunque estaban convencidos de que valía mucho para la industria y la medicina. De hecho, Milstein no se preocupó en reservar los derechos de su invención para el mismo pues la consideraba un patrimonio intelectual de la humanidad y carente de interés económico, por lo que nunca llegó a obtener la patente.

El hallazgo del Dr. Milstein fue tan revolucionario para la ciencia moderna que su trabajo fue reconocido mundialmente en varias oportunidades a través de múltiples premios. En 1978, obtuvo el Premio Rosenstiel que otorga la Universidad de Brandeis, Massachusetts, Estados Unidos, a aquellos trabajos distinguidos en la investigación médica básica; en 1980, recibió el Premio Louisa Gross Horwitz de la Universidad de Columbia, Estados Unidos, por sus contribuciones a la bioquímica; y en 1981, fue galardonado con el Premio William Bate Hardy otorgado por la Sociedad Filosófica de Cambridge por su descubrimiento original en el campo de la Ciencias Biológicas.

Además, en 1981 recibió el Premio Lección Conmemorativa Jiménez Díaz que entrega la Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz de España por contribuciones a la investigación o la práctica clínica en el campo de la biomedicina; en 1982 obtuvo el Premio de Análisis Bioquímica de la Sociedad Alemana de Química Clínica y Medicina de Laboratorio y la Medalla Franklin otorgada por el Instituto Franklin de Estados Unidos; y en 1984 fue galardonado con la Medalla Dale de la Sociedad de Endocrinología de Reino Unido, el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica de la Fundación Lasker  y el Premio John Scott del Instituto Franklin de Estados Unidos.

Tras consagrarse como Premio Nobel en ciencias, el Dr. Milstein se volvió una eminencia en el campo de la inmunología y fue consultado desde todas partes del mundo sobre su descubrimiento de los anticuerpos monoclonales. En 1983, fue nombrado jefe y director de la División de Química, Proteínas y Ácidos Nucleicos de la Universidad de Cambridge, donde continuó su interés en comprender el funcionamiento del sistema inmunológico y cómo cada individuo es capaz de producir millones de anticuerpos diferentes.

Las sociedades científicas más prestigiosas del mundo continuaron distinguiendo el trabajo del Dr. Milstein posterior a la euforia del Nobel. En 1985, obtuvo la Medalla Galen que otorga la Venerable Sociedad de Boticarios de Londres por aportes en el campo de la terapéutica y, en 1989, la Medalla Copley, el premio más antiguo y prestigioso de la Royal Society de Londres, por logros destacados en cualquier campo de la ciencia.

Además, en 1994 fue condecorado con la Orden de los Compañeros de Honor, una orden que otorga la Monarquía Británica en recompensa por logros destacados en ciencia y otras disciplinas, y en 2000 inauguró una lista de laureados al convertirse en el primer científico en ser distinguido con la Medalla del Milenio otorgada por el MRC en reconocimiento a su trabajo sobre anticuerpos monoclonales.

La trayectoria y la reputación del Dr. Milstein lo condujeron a formar parte de las organizaciones científicas más importantes a nivel internacional, entre las que se destacan la Sociedad Escandinava de Inmunología, la Organización Europea de Biología Molecular, la Royal Society, la Asociación Estadounidense de Inmunólogos, el Darwin College y el Fitzwilliam College de Cambridge, la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, el Real Colegio de Médicos de Londres, la Academia Estadounidense de Arte y Ciencias, y la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales de Madrid.

En el orden nacional, Milstein recibió el Premio Dr. Enrique Herrero Ducloux otorgado por la Asociación Química Argentina a la mejor tesis en 1957 y el Premio Konex de Brillante junto a Dr. René Favaloro en la categoría de Ciencias y Tecnología en 1993. Además, en 2000 fue distinguido con la Medalla Presidencial al Mérito a la Excelencia Científica de la República Argentina.

Además, en 1987 fue declarado ciudadano ilustre de Bahía Blanca y recibió el título de Doctor Honoris Causa de la Universidad Nacional del Sur en esa misma ciudad, en reconocimiento a sus numerosos logros académicos y su contribución a la ciencia.

Si bien el Dr. Milstein tomó la decisión de radicarse en Inglaterra y continuar sus investigaciones científicas allí, nunca desatendió el desarrollo científico en Argentina ni perdió el interés por los temas políticos y sociales del país, más bien siempre tenía presente a sus colegas investigadores argentinos y regresaba a su tierra natal para dictar conferencias donde compartía sus experiencias y exponía su visión sobre la ciencia local.

El 15 de diciembre de 1999, Milstein brindó una de sus últimas charlas en el Aula Magna de su alma mater, la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, la cual tituló “Los Anticuerpo Monoclonales. La curiosidad como fuente de riqueza” y que contó con más de 1200 asistentes. Allí, Milstein remarcó que los jóvenes científicos necesitan del apoyo del Estado, independientemente del signo político, para que un país pueda desarrollarse plenamente y así prevenir, como el caso de Argentina, la “fuga de cerebros”.

Después de su retiro en 1995, el Dr. Milstein continuó trabajando vigorosamente en el mismo laboratorio en el que dio los pasos más importantes de su carrera publicando más de 25 artículos científicos, y también donó generosamente su tiempo colaborando con la ciencia y los jóvenes científicos en los países menos desarrollados para alcanzar un beneficio mundialmente equitativo del saber científico.

Más allá de su labor científica, Milstein disfrutaba mucho de los placeres de la vida, como viajar, cocinar, comer, navegar, andar en bicicleta, esquiar y caminar. También se destacaba por ser un opinólogo nato: hablaba extensamente y con autoridad sobre política, teatro, música y literatura, tanto española como inglesa. Y gracias a su inmensa generosidad, fue un entusiasta partidario de causas benéficas como Shelter y Amnistía Internacional.

Durante sus últimos años de vida, Milstein llevó adelante una vida estrictamente controlada debido a los problemas cardiovasculares que acarreaba desde la década del ‘70. Salía a dar sus paseos habituales por Cambridge junto a su perro y escuchaba por auriculares las últimas noticias de la radio. Además, dictaba trabajos de investigación en su grabadora y mantenía conversaciones con estudiantes y colegas.

Milstein falleció el 24 de marzo de 2002, a los 74 años, en Cambridge por causa de una infección cardíaca. Siempre motivado por la curiosidad y la aventura, luchó hasta el último momento de su vida por una ciencia abierta, universal y al servicio de la gente, trabajando para los demás y renunciando a beneficios y retribuciones económicas personales.

A fin de rendir homenaje al legado del Dr. Milstein que logró trascender las fronteras de las ciencias, varias organizaciones e instituciones científicas nacionales e internacionales crearon becas y subsidios a su nombre con el propósito de fomentar la investigación científica y la transferencia de conocimiento entre países.

En Cambridge, el MRC estableció una beca de doctorado a nombre del químico que busca apoyar a los científicos argentinos que desean continuar sus estudios en la institución británica.

En Argentina, fue creado el Instituto de Ciencia y Tecnología Dr. Cesar Milstein (ICT Milstein), en colaboración con el CONICET y la Fundación Pablo Cassará, que además otorga desde 2021 el Premio César Milstein a la Investigación en Biotecnología con impacto en la Salud, que reconoce las investigaciones realizadas en la República Argentina, cuyos resultados puedan contribuir al desarrollo de productos o procesos en biotecnología con impacto en la salud humana.

Además, en conmemoración del sexagésimo aniversario del regreso del químico a la Argentina cuando fue designado Jefe del Departamento de Biología Molecular del Instituto Nacional de Microbiología (posteriormente la ANLIS), la República Argentina declaró el año 2021 como “Año de Homenaje al Premio Nobel de Medicina Dr. César Milstein” para valorar y homenajear su legado para la investigación científica, así como su integridad y dedicación, la ética en ejercicio científico y su vocación de servicio.

Aunque Milstein nunca tuvo hijos, es considerado el padre científico de una descendencia de biólogos moleculares que fueron esparcidos por todo el mundo.